発癌遺伝子から神経変性疾患原因遺伝子へ
私達が、原癌遺伝子群の中でも際立って多彩な機能を発揮するc-myc遺伝子を中心に細胞増殖・分化・癌化の分子スイッチング機構を解析する目的で、c-MYCタンパク質と結合・相互作用するタンパク質の探索・遺伝子クローニングを行ってきました。その過程で単離した遺伝子DJ-1は、当初目的だったc-MYCとの相互作用ははっきりしなかったのですが、c-mycと同様にrasと協調的に働いて細胞を癌化させる新規癌遺伝子でした。後年、DJ-1タンパク質が内分泌かく乱物質（いわゆる環境ホルモン）の標的タンパク質であることが判明し、さらにDJ-1遺伝子は家族性パーキンソン病原因遺伝子のひとつpark7としても同定され、「癌」と「神経変性疾患」という、それまで全く異なるものと考えられていた疾患間の相関性が示唆されました。これを契機に、癌遺伝子の癌以外の疾患との関連性について世界中で広く研究されるようになってきたのです。
パーキンソン病
パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで多い脳神経変性疾患で、日本での有病率は人口約1,000人当たりに1人、日本全体で10万人以上の罹患者がいると推定されています。主に40歳から50歳以降に発症するため、高齢化社会に向かって治療・予防等の対策が急がれます。パーキンソン病の発症機構は未だ詳細不明ですが、遺伝的および環境要因により発生する酸化ストレスと、それに伴うミトコンドリア障害によりドパミン神経細胞死が誘発されドパミン量が著しく減少することが発症原因であると考えられています。パーキンソン病の治療には現在、不足するドパミンを補充する対症療薬が用いられていますが、治療中も脳神経細胞死は進行してしまうため、酸化ストレス誘導神経細胞死を阻止する根本的な治療薬の開発が強く望まれます。
私達が当初、癌遺伝子として単離したDJ-1は、家族性パーキンソン病の原因遺伝子のひとつPARK7であることが判明しました。DJ-1タンパク質は抗酸化ストレス能を有し、その機能不全は家族性のみならず、発症の大部分を占める弧発性パーキンソン病などの神経変性疾患の原因となっていることが強く示唆されてきています。私達はDJ-1タンパク質そのもの、およびin silicoで同定したDJ-1結合低分子化合物が神経細胞死を抑制し、パーキンソン病ならびに脳卒中モデル動物の症状を劇的に改善することを確認してきています。私達はさらにDJ-1が関与するパーキンソン病発症機構を詳細に解析し、同時にDJ-1結合化合物を応用して根本的な神経変性疾患治療薬の開発を目指しています。
酸化ストレスへの応答
癌遺伝子としてクローニングして以来、私達はDJ-1の構造と機能について研究・解析していきています。DJ-1はアミノ酸から構成される21 kDaのタンパク質で、通常2量体を形成しており、分子内のシステイン残基の酸化、リジン残基のSUMO-1化、p53依存的なチロシンリン酸化などが知られています。この中で特に注目されるのが、106番目のシステイン(C106)の酸化状態です。C106は酸化ストレスに応じて、SH (還元型)→SOH→SO2H→SO3Hと変動し、その酸化レベルがDJ-1機能を決定することが示唆されてきています。すなわち、DJ-1のフル機能発現にはC106の適度な酸化（恐らくはSOH状態）が必須であるが、環境・老化因子等により重度に酸化される（SO2H、SO3H状態）と失調します。失調（脱制御）の結果、DJ-1タンパク質機能が異常亢進すると癌へ、逆に機能不全になると神経変性疾患へと向かうと想定されます。これまでに、DJ-1は自身のC106酸化状態レベル依存的、あるいは非依存的に、Akt, Erk経路等に関与する複数シグナル伝達因子、p53等の転写因子、ミトコンドリアタンパク質と結合することで、細胞死を抑制し細胞増殖を司ることを私達は明らかにしてきています。
「修飾シグナル病」という視点
DJ-1は上記のようにのストレスに依存した修飾（酸化）によってとタンパク質相互作用によるシグナル伝達経路調節を解析し、その表現系の変動（癌化または神経細胞死）を分子レベルで解明し、癌化と神経変性疾患の共通基盤モデルを提唱していきたいと思っています。もう少し一般的・普遍的にとらえると、細胞は種々のストレスに対し、タンパク質の修飾を介して複数のシグナル伝達系を動かして生命維持に当たっています。この修飾系に異常をきたすと、シグナルが過剰あるいは過少となり疾患を発症すると想定され、このような発症機構をもつ疾患を「修飾シグナル病」という新しい視点でとらえ、研究されるようになってきています。種々のシグナル伝達経路は細胞質→核だけでなく、細胞質→ミトコンドリアにも存在し、細胞の生死に関わっていると考えられ、DJ-1についても、細胞質→核および細胞質→ミトコンドリア、両者について解析していきたいと思っています。